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Unicamp | Pesquisadores estudam paralisia provocada pelo vírus da Zika

Trabalho desenvolvido em colaboração com a Utah State  University acaba de ser publicado no Scientific Reports, do grupo Nature

Texto Carmo Gallo Neto

Fotos Antonio Scarpinetti Edição de imagem Paulo Cavalheri

Fonte Portal Unicamp

Professor Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira

Trabalhos publicados pelo professor Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira, do Departamento de Biologia Estrutural e Funcional - área de Anatomia - do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp, chamaram a atenção do professor John Morrey, da Utah State University, Utah, EUA, que propôs ao docente o desenvolvimento de um trabalho conjunto com vistas a investigar um efeito colateral importante da infecção por vírus da Zika, que afeta uma parcela de pacientes. Trata-se de uma inflamação dos nervos no local de sua formação (raízes nervosas), próximo à medula espinal, que em alguns casos provoca paralisia temporária, podendo deixar sequelas. As razões que levam à paralisia de pequena parcela dos infectados ainda são pouco conhecidas, mas ela se manifesta depois dos sintomas principais na forma de uma síndrome, que é um conjunto de sinais e sintomas observáveis em vários processos patológicos diferentes e sem causa específica.  As ocorrências associadas à infecção pelo Zika são similares às observadas na conhecida síndrome de Guillain-Barré, que é uma doença autoimune, em que o próprio sistema imunológico ataca algumas estruturas do sistema nervoso, causando prejuízos funcionais. Neste caso, o organismo ataca os nervos na interface da medula espinal do sistema nervoso central e do sistema nervoso periférico.  Essa inflamação nas raízes nervosas desencadeia uma série de sintomas como perda de força muscular e paralisias em diferentes graus. A doença atinge um pico e a recuperação em geral é lenta.


O curioso, explica o docente, é que em locais onde ocorre um surto de Zika também aumentam muito os casos de síndrome de Guillain-Barré: “Essa correlação levou-nos ao interesse de entender por que ela ocorre e que mecanismos celulares geram tais perdas de função que afetam número significativo de pessoas.  O estudo desses mecanismos é importante para eventualmente possibilitar tratamento adequado e evitar que a alteração não assuma dimensões maiores”. Então, o estudo decorreu da repercussão que a infecção por Zika gera no sistema nervoso e focou-se especificamente nos neurônios motores da medula espinal, que fazem a interligação entre o sistema nervoso central e a musculatura dos membros. Eles constituem o elemento final da via motora e quando afetados podem determinar paralisia na musculatura que inervam.


Oliveira esclarece o mecanismo: os neurônios motores medulares recebem informações de uma grande quantidade de outros neurônios vindos da medula e do cérebro que contribuem para a geração do movimento. Isso ocorre através de contatos chamados sinapses – encontro entre neurônios em que ocorre a transmissão de impulsos nervosos – que podem ser excitatórias ou inibitórias. Quando esses neurônios se comunicam, há liberação de neurotransmissores que vão estimular os neurônios motores gerando o potencial de ação, que se manifesta na contração muscular. Quando o fluxo de informações provindo dos neurônios que precedem aos neurônios motores é afetado a função motora resultante é comprometida. Então, diz ele: “Basicamente estudamos como, frente à infecção viral com Zika, se modificam essas interações entre os neurônios da medula e os neurônios motores e como elas repercutem na coordenação motora”. O artigo resultante do trabalho acaba de ser publicado no Scientific Reports, do grupo Nature.

Microscópio eletrônico de transmissão

Microscopia eletrônica de transmissão


A infecção por Zika atua preferencialmente sobre os neurônios motores possivelmente em decorrência de seu tamanho e complexidade, o que deve facilitar a reprodução do vírus, afetando seu metabolismo e repercutindo nas suas conexões com os neurônios pré-sinápticos. O pesquisador acrescenta: “Constatamos efetivamente no estudo com camundongos que no pico da doença, quando se manifesta a paralisia, ocorre perda significativa de contato com diversos neurônios, chamada perda sináptica, tanto nas sinapses excitatórias como inibitórias, como se o neurônio motor se desligasse dos circuitos em que está integrado”. Como a paralisia é reversível, a ocorrência é temporária, e à medida que a inflamação no sistema nervoso regride as conexões vão sendo refeitas e o animal readquire os movimentos.


Essa correlação entre a plasticidade sináptica e o pico de paralisia foi o que chamou a atenção do pesquisador pois ela é similar ao que ocorre em outras situações de doenças degenerativas como, por exemplo, na esclerose múltipla. A propósito, ele lembra que, em trabalhos anteriores, ao estudar os efeitos da evolução da esclerose múltipla nos neurônios motores, constatou que o efeito se mostrou muito similar, em termos de perdas, pois à medida que eles sofrem alterações os sintomas da doença se manifestam. Como a esclerose múltipla muitas vezes se caracteriza por surtos e remissões, observou-se que é durante os surtos que o animal perde a função motora, quando efetivamente ocorrem a inflamação e a desconexão sináptica.


A análise dessa dinâmica sináptica só pode ser feita com detalhe na microscopia eletrônica de transmissão, área em que o pesquisador tem atuado ao longo dos anos e que determinou a cooperação com o professor John Morrey, que  é virologista, especialista no estabelecimento da mecânica de vírus e que se dedica ao estudo das características de infecções virais. O interesse em entender a nível ultraestrutural os efeitos da inflamação na medula motivaram o trabalho conjunto, que contou no Brasil com a colaboração do doutorando em Biologia Celular e Estrutural Mateus Vidigal de Castro, um dos coautores do trabalho, que auxiliou na preparação e análises ultraestruturais do material utilizado.  Foi através dessas análises que os pesquisadores conseguiram quantificar a perda de sinapses e demostrar que exatamente no momento da paralisia ocorrem nos animais perdas significativas de terminações nervosas, tanto excitatórias quanto inibitórias. Em um período de dez dias completa-se o ciclo de perda de função motora e ocorre a recuperação funcional.


O achado principal do trabalho foi o de mostrar que o efeito inflamatório aproxima as síndromes do Zika e de Guillain-Barré. A diferença é que, no caso do Zika, não são conhecidos em detalhes os mecanismos que levam à perda sináptica, enquanto na síndrome de Guillain-Barré sabe-se que ocorre a produção de auto-anticorpos que têm alvos específicos, como por exemplo os gangliosídeos, que são lipídios que fazem parte das membranas dos neurônios e da bainha de mielina, ocorrendo desmielinização das raízes nervosas, prejudicando a condução dos impulsos nervosos. Algo similar acontece no caso do Zika, pois se constatou experimentalmente, através de análises eletrofisiológicas, que diminuiu a velocidade de condução dos axônios dos neurônios.


Em síntese, o neurônio motor que tem o corpo celular no sistema nervoso central, na medula, é constituído por um prolongamento que é o axônio, que vai até o músculo e conduz a informação até ele. Ao receber estímulo dos neurônios pré-sinápticos os neurônios motores geram um potencial de ação (impulso nervoso) que segue pelo axônio até o músculo. Para que esse estímulo siga na velocidade esperada, o axônio possui um isolamento elétrico constituído pela chamada bainha de mielina, que não mais é que um isolante lipídico que faz com que o estímulo elétrico percorra o axônio em uma velocidade alta. Com a lesão nessa bainha a velocidade de condução cai e afeta a eficiência da contração muscular. Na síndrome de Guillain-Barré ocorre exatamente isso: parte de mielina é atacada pelo sistema imune e por isso cai a velocidade da condução do impulso nervoso, ocorrendo deficiência na contração muscular, perda de força muscular a até paralisia.

Imagem ilustrativa de microscopia eletrônica de transmissão

em que podem ser observados terminais sinápticos em contato

com a superfície

de um motoneurônio medular.



Diferentes, mas parecidas


“Na infecção por Zika além da perda sináptica também ocorre perda na condução nervosa nessa região inicial do nervo, o que é compatível com o que é visto na síndrome de Guillain-Barré, explica Oliveira. Então, segundo o pesquisador, há uma conjunção de fatores que ocorrem tanto no corpo do neurônio motor como nos circuitos em que ele está integrado, que determinam efeitos clínicos, dentre eles, a possibilidade de paralisia.


Embora exista similaridade entre os eventos relacionados às síndromes de Guillain-Barré e do Zika, uma decorre de uma resposta autoimune e a outra de uma infecção. Num caso, ocorre produção de anticorpos que atacam estruturas do próprio organismo, diferentemente do sistema imune que tem a função de atacar patógenos alheios ao organismo. No outro, o problema resulta da ação do ataque da infecção aos neurônios motores. Trata-se de doenças supostamente diferentes, embora muito parecidas, a ponto de os autores da pesquisa proporem a utilização do modelo animal que utilizaram para entender melhor a doença de Guillain-Barré porque, em alguns aspectos, o mecanismo de evolução é muito parecido.  No caso do Zika os pesquisadores se ativeram às transformações ocorridas e não ao mecanismo decorrente da infecção. Ou seja, estabeleceram a correlação entre as transformações morfológicas e os sinais clínicos do animal, sem considerar as ocorrências do ponto de vista molecular.